Контроль артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа и предупреждение сосудистых осложнений

Ю. А. Карпов

РМЖ, 2002, №11, том 10, с.492-495

РКНПК МЗ РФ, Москва.

Наряду с неуклонно увеличивающимся количеством больных сахарным диабетом (СД), а их, по расчетам специалистов, будет около 300 миллионов в 2025 году, огромной проблемой остается высокая частота сердечно-сосудистых осложнений и смертность при этом заболевании [1]. Поэтому усилия по предупреждению развития СД 2 типа и его сосудистых осложнений имеют безусловно приоритетное значение для здравоохранения большинства стран мира, в том числе и нашей страны. Как показали все проведенные клинические исследования [2] у больных с артериальной гипертонией (АГ), надежный контроль за артериальным давлением (АД) имеет решающее значение для улучшения у них прогноза. В этой статье обсуждаются вопросы, связанные с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа в сочетании с АГ, и наиболее эффективные подходы к их предупреждению.

Макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инсульт) являются главной причиной смерти больных СД 2 типа. Недавно при длительном проспективном наблюдении было показано, что риск развития смерти от ИБС и нефатального инфаркта миокарда (ИМ) у больного с СД без клинических проявлений коронарной недостаточности такой же, как у больных, ранее перенесших ИМ без СД на момент включения в исследование [3]. Во многом эта печальная статистика связана с одновременным наличием у больного СД 2 типа многих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь АГ, дислипидемии, ожирения, инсули-норезистентности, что и способствует быстрому развитию и прогрессированию атеросклероза. Диабетическая дислипидемия, характеризующаяся низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышенным уровнем триглицеридов, по-видимому, является особенно важным фактором высокого риска нефатального ИМ и смерти.

Таблица 1. Влияние гипотензивных препаратов на риск макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа: результаты открытых или плацебо-контролируемых исследований
Исследование Лечение
осложнения / n
Контроль
осложнения / n
ОР (95% ДИ)
ИБС
Мета-анализ [6]
- - 0,85 (0,65-1,11)
Syst-Eur [7] 7/252 15/240 0,44 (0,18-1,07)
MICRO-HOPE 185/1808 229/1769 0,79 (0,66-0,95)
Инсульт
Мета-анализ [6]
- - 0,64 (0,45-0,90)
Syst-Eur [7] 5/252 15/240 0,32 (0,12-0,86)
MICRO-HOPE 76/1808 108/1769 0,69 (0,52-0,92)
Все макрососудистые события
Мета-анализ [6]
- - 0,80 (0,66-0,98)
Syst-Eur [7] 13/252 15/240 0,40 (0.21-0,74)
MICRO-HOPE 277/1808 351/1808 0,75 (0,74-0,88)
Мета-анализ включает данные из исследований SHEP, HDFP и STOP. OP - относительный риск; ДИ - доверительный интервал.

Повышенное АД также в значительной степени ассоциируется с увеличенным риском сердечно-сосудистых осложнений у больных СД, причем как в отношении развития церебрального инсульта, так и ИБС, а связь между АД и риском является устойчивой и постоянной, без какого-либо определенного уровня, ниже которого этот риск не продолжал бы уменьшаться [4]. Установлено, что уровень АД у больных СД особенно тесно связан с риском церебрального инсульта. В ходе 7,5-летнего наблюдения за 3776 больными с СД 2 типа в исследовании UKPDS [5] АГ ассоциировалась с более чем двукратным увеличением риска инсульта. Одновременно в этом же исследовании было показано, что риск ИМ увеличивался на 12% с каждым повышением систолического АД на 10 мм рт.ст. (рис. 1).



Рис. 1. Средний уровень систолического АД и частота развития
ИМ у 3642 больных СД 2 типа

Сегодня мы располагаем данными нескольких крупных контролируемых исследований по изучению влияния различных АД-снижающих препаратов на частоту сердечных и мозговых макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа. В таблице 1 представлены опубликованные результаты влияния АД-снижающего лечения на риск возникновения макрососудистых осложнений у больных СД, относящиеся к плацебо-контролируемым и открытым исследованиям. По данным мета-анализа трех исследований (SHEP, HDFP, STOP), лечение, основанное на (3-блокаторах и диуретиках, снижало риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД пропорционально снижению этого риска и у леченных больных без СД [6]. У 2162 больных с СД и АГ в этих исследованиях риск инсульта на фоне лечения снизился на 36% (95% доверительный интервал от 10% до 55%) и риск всех основных сердечно-сосудистых осложнений на 20% (95% доверительный интервал от 2 до 34%), причем без заметного уменьшения риска ИБС. Благоприятные эффекты были продемонстрированы также и в исследовании Syst-Eur [7], где основой для контроля за АД были выбраны антагонисты кальция.

В исследовании НОРЕ, в котором изучалось влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) рамиприла по сравнению с плацебо на клиническое течение заболевания у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, АГ, сахарный диабет и др.), было установлено, что активная терапия снижала риск церебральных осложнений более чем на треть, а сердечных - почти на одну пятую. Подобная благоприятная динамика наблюдалась как у больных без сопутствующего СД, так и с ним, а также она не зависела от наличия или отсутствия АГ [8]. До последнего времени выдающийся результат исследования НОРЕ связывали с многочисленными органопротективными и антиатеросклеротическими свойствами, присущими в целом классу ингибиторов АПФ и особенно рамиприлу, поскольку первоначально сообщалось о незначительном снижении АД в группе больных, получавших этот препарат: только на 3/2 мм рт.ст. соответственно систолическое и диастолическое АД при определении его уровня в клинике. Однако, как отмечается в недавно представленном фрагменте этого исследования (38 больных с суточным мониторированием АД до рандомизации и через 1 год лечения), на самом деле снижение АД было более выраженным и, по меньшей мере, должно приниматься в расчет при объяснении результатов испытания НОРЕ [9]. Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что гипотензивные препараты уменьшают риск как цереброваскулярных (в большей степени), так и кардиоваскулярных (в меньшей степени) осложнений у больных СД, причем это относится не только к больным с сопутствующей АГ, но и, как показало исследование НОРЕ, без таковой.

Важное значение снижения АД у больных СД 2 типа было показано не только в представленных выше работах, но и особенно доказано в исследованиях при сравнении отдаленных клинических результатов при более и менее интенсивном контроле за уровнем давления (табл. 2). В исследованиях UKPDS [10] и НОТ [11] более низкая частота инсультов и в целом основных сердечно-сосудистых осложнений отмечалась среди больных СД, рандомизированных в группы более интенсивного снижения АД. По данным исследования ABCD (группа больных с сопутствующей АГ), было несколько меньше смертельных исходов при более интенсивном контроле за АД при СД 2 типа, однако безотносительно к специфическим причинам их развития [12]. В целом результаты всех этих исследований позволяют сделать заключение о том, что дополнительное снижение систолического АД на 10 мм рт.ст. у больных с СД и АГ сопровождается уменьшением риска инсульта на 35-40% и всех основных сердечно-сосудистых осложнений примерно на 20%.

Таблица 2. Влияние гипотензивных препаратов на риск макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа: сравнение режимов более (А) и менее (Б) интенсивного снижения АД
Исследование Режим А
осложнения / n
Режим Б
осложнения / n
ОР(95% ДИ)
ИБС
ABCD [12]
21/237 25/233 0,83 (0,48-1,43)
НОТ [11] 15/499 34/1002 0,89 (0,49-1,61)
UKPDS [10] 107/758 34/1002 0,80 (0,60-1,05)
Инсульт
ABCD [12]
9/237 9/233 0,98 (0,40-2,43)
Инсульт
ABCD [12]
12/499 30/1002 0,80 (0,41-1,56)
UKPDS [10] 38/758 34/390 0,58 (0,37-0,90)
Все макрососудистые события
ABCD [12]
36/237 39/233 0,91 (0,60-1,37)
НОТ [11] 30/499 90/1002 0,67 (0,45-1,00)
UKPDS [10] 141/578 105/390 0,69 (0,55-0,86)
В исследовании НОТ более интенсивный режим снижения АД относится к больным, рандомизированным в группу целевого снижения диастолического АД, равного или менее 80 мм рт.ст., менее интенсивный режим - группа с целевым диастолическим АД от 85 до 90 мм рт.ст.

Вопрос о том, какому препарату из многочисленных классов АД-снижающих средств следует отдавать предпочтение при контроле за АД у больных СД, пока не имеет окончательного ответа. В настоящее время отдается предпочтение классу ингибиторов АПФ, однако в исследовании UKPDS существенных различий в частоте сердечно-сосудистых осложнений у рандомизированных в группы капто-прила и атенолола больных выявлено не было. Новым аргументом в пользу благоприятного влияния блокады ренин-ангиотензиновой системы у больных СД 2 типа в сочетании с АГ стали недавно опубликованные результаты крупнейшего исследования LIFE [13], где блокатор ангиотензиновых рецепторов лозартан на протяжении 4,7 лет лечения, при одинаковом контроле за уровнем АД с атенололом, значительно уменьшил риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин (табл. 3). Таким образом, наряду с доказанной пользой от применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов у больных СД, АГ и нефропатией, этот класс препаратов может быть с эффектом применен у всей популяции этих больных, в том числе и без признаков нарушения почечной функции.

Таблица 3. Снижение сердечно-сосудистого риска больных АГ с СД
Конечная точка Группа блокатора р. Аll
n=586
Группа БАБ
n=609
Относит. риск Р
Первичная точка* 103 139 0,76 0,03
Смерть от серд.-сосуд. причин 38 61 0,63 0,03
Смерть от всех причин 63 104 0,61 0,002
* Смерть от сердечно-сосудистых причин + инсульт + ИМ 9193 больных АГ (1195 с СД) и ЭКГ с признаками ГЛЖ. Длительность лечения 4,7 года лозартан 100 мг против атенолола 100 мг в комбинации с др. препаратами до нормализации АД.
Исследование LIFE, Lancet 2002: 359:1004

Следует также отметить, что достижение целевого снижения АД, а при СД в сочетании с АГ этот уровень должен быть ниже 130/85 мм рт.ст., как правило, возможно только при использовании нескольких препаратов (более детально см. РМЖ, 2001, том 9, № 24, стр. 1132-1135). Сегодня, наряду с ингибиторами АПФ, в-адреноблокаторы все чаще используются для снижения повышенного АД у больных СД. За последние годы было показано, что селективные b1-адреноблокаторы метаболически нейтральны - не вызывают нарушений углеводного и липидного обменов. Так, влияние высокоселективного b-блокатора бисопролола (Конкора) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. После двухнедельной терапии бисопрололом оценивали концентрацию глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не получено, что свидетельствует об отсутствии гипокликемии и отсутствии необходимости коррекции дозы пероральных антидиабетических средств на фоне приема бисопролола. Кардиоселективные b1-адреноблокаторы предпочтительны при сочетании артериальной гипертензии и сахарного диабета. Более того, селективные b-блокаторы стали обязательным компонентом лечения больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от тяжести течения.

Немаловажное значение имеют препараты не только метаболически нейтральные, но и те, которые улучшают чувствительность к инсулину, например, активный антигипертензивный препарат - селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин. В исследовании Н. Lithell и соавт. было показано, что 8-недельная терапия моксонидином привела не только к снижению повышенного АД, но и к значительному увеличению обратного захвата глюкозы и индекса чувствительности к инсулину у инсулинорезистентных больных с АГ и избыточной массой.

Как уже отмечалось ранее, успех в лечении больных СД 2 типа в сочетании с АГ может быть достигнут только при надежном контроле за уровнем АД с обязательной коррекцией других факторов, составляющих метаболический синдром, включая контроль гликемии. Большое значение придается применению препаратов, оказывающих влияние на инсулиночувствительность. Метформин. относящийся к классу бигуанидов, оказывает многоплановое действие у лиц с инсулинорезистентностью. Препарат улучшает утилизацию глюкозы тканями, способствует уменьшению продукции глюкозы печенью и тормозит ее всасывание в кишечнике. К достоинствам метформина следует также отнести некоторое снижение массы тела при длительном применении. В некоторых исследованиях указывается и возможность снижения АД на фоне приема этого препарата. В настоящее время проходит крупное исследование по изучению влияния метформина и моксонидина на некоторые метаболические показатели и уровень АД у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе, в том числе и СД 2 типа, компенсированным диетой, с избыточной массой тела и АГ. Важность этого направления лечения еще раз подтвердили результаты исследования ARIC [14], в котором проспективно наблюдались более 12 тысяч лиц исходно без СД. Уже на момент включения в исследование имелись значительные отличия между больными с АГ и без таковой по целому ряду показателей, имеющих непосредственное отношение к развитию СД. У больных с АГ достоверно выше был индекс массы тела, уровень глюкозы натощак и инсулина по сравнению с нормотензивными лицами.

Дальнейшее развитие концепции контроля за уровнем АД у больных СД 2 типа может получить в исследовании ADVANCE. В это исследование, стартовавшее в начале 2001 г., предполагается включить более 10 тысяч гипертензивных и нормотензивных больных СД 2 типа. Больные, разделенные на 4 группы, будут получать дополнительно к стандартной терапии гипотензивными (у больных с повышенным АД) и глюкозоснижающими препаратами низкодозовую комбинацию ингибитора АПФ и диуретика (периндоприл и индапамид), гликлазид медленного высвобождения (с жестким контролем за уровнем гликированного гемоглобина) или плацебо (факториальное построение протокола) в среднем в течение 4,5 лет. Предполагается, что дополнительное снижение АД с помощью комбинации ингибитор АПФ + диуретик независимо от исходного уровня АД и жесткий контроль за уровнем гликемии позволит снизить частоту, во-первых, суммарного показателя инсульт + ИМ + смерть от сердечно-сосудистых причин, отражающего макрососудистое поражение, и во-вторых, суммарного показателя нефропатия + заболевания глаз, отражающего микрососудистое поражение у больных СД (две первичные точки исследования). На большую перспективность такого подхода наряду с другими работами, упоминавшимися ранее, указывают данные исследования PROGRESS, в ходе которого значительное снижение АД на фоне комбинации периндоприла с индапамидом сопровождалось уменьшением более чем на треть риска развития повторного нарушения мозгового кровообращения у больных с цереброваскулярными заболеваниями независимо от наличия или отсутствия АГ [15].

В последние годы получены новые доказательства необходимости надежного контроля за уровнем АД у больных СД 2 типа в сочетании с АГ. Такой подход, одновременно с коррекцией уровня гликемии и других факторов риска (дислипидемия, ожирение, инсулинорезистентность), а также коррекцией возможных периферических ангиопатий, где могут использоваться препараты, улучшающие обмен веществ в тканях (актовегин и др.) и улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин и др.), позволяет максимально снизить вероятность развития макрососудистых нарушений при СД и соответственно увеличить продолжительность жизни этих больных.

Литература

  • King H, Aubert R, Herman W. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21:1414-1431.
  • Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effect of ACE-inhibitors, calcium antagonists and the blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overwiews of randomized trials. Lancet 2000; 356:1955-1964.
  • Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocard/al infarction. N Engl J Med 1998; 339:229-234.
  • Adler A, Stratton IM, Nell H, et al. Assotiation of systolic blood pressure with prospective observational study. BMJ 2000; 321:412-419.
  • Davis T, Millns H, Statton I, et al. Risk factors for stroke in type 2 diabetes mellitus: UKPDS29. Arch IntMed 1999; 159: 1097-1103.
  • LievreM, Gueyffierf, Ekbom T, etal. Efficacy of diuretics and beta-blockers in diabetic B56-B71.
  • Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH et al. Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J Med. 1999; 340: 677-684. in high-risk patients. /V Engl J Med 2000; 342: 145-153.
  • Svensson P, de Faire U, Sleight P, et al. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures. A HOPE substudy. Hypertension 2001; 38: e28-e32.
  • UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macmvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998; 317: 703-13.
  • Hansson L, ZanchettiA, Carruthers SG, etal. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:1755-62.
  • Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL et al. The effect of nisoldipine as compared with noninsulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998; 338: 645-52.
  • Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in study: a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004 -1010.
  • Gress TW, Nieto J, Shahar E et al. Hypertension and ant/hypertensive therapy as factors for type 2 diabetes mellitus. /V Engl J Med 2000; 342: 905 - 912.
  • PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blopd-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke and transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041.


  • www.cardiosite.ru

    27-02-2007
    Публикации

    2 октября 2007 г. Добавление цинка способствует быстрейшему выздоровлению истощенных детей с шигеллезом, сообщают авторы проведенного недавно в Бангладеш исследования.Изучалась эффективность 2-недельной добавки в диету 20 мг цинка у истощенных детей в возрасте от 12 до 59 месяцев с доказанным диагнозом острой шигеллезной дизентерии. Обе рандомизированные группы также получали парентерально антибиотики. На основании полученных ...
    [21:04   05-10-2007]

    В 2006 году по состоянию здоровья из Вооруженных сил РФ была уволена 21 тысяча военнослужащих, проходивших службу по призыву.  Такие данные, по информации Интерфакса, приводятся в письме Главного военно-медицинского управления Минобороны России, поступившем в Государственную Думу. По данным военных медиков, 8,2 тысячи человек были уволены из рядов вооруженных сил в связи с психическими заболеваниями. Среди наиболее распространенных патологий, выя...
    [21:01   25-09-2007]

    Управление по продуктам и лекарствам США приостановило клинические испытания генной терапии, организованные компанией Targeted Genetics, в связи со смертью одного из пациентов. Предполагается, что гибель больного с прогрессирующим артритом могла наступить вследствие проведенного лечения, сообщает Reuters.Расследование по этому случаю было начато после того, как представители сиэттлской компании Targeted Genetics обратились в FDA в связи с развити...
    [15:02   28-07-2007]